Ceramidas – Biomarcador Preditor de Risco Cardiovascular

05.02.2017

As ceramidas são complexos lipídicos que desempenham função na integridade da membrana celular, com resposta ao estresse celular, sinalização inflamatória e apoptose. As ceramidas são sintetizadas em todos os tecidos, sendo provenientes de gorduras saturadas e esfingosina, uma classe de lipídios que fazem parte da membrana celular. Durante condições de disfunção metabólica e dislipidemias, as ceramidas se acumulam em tecidos não adaptados ao armazenamento de lipídios. A ação biológica das ceramidas está associada com processos aterogênicos, como agregação e retenção de lipoproteínas com acúmulo de colesterol no interior dos macrófagos, regulação da síntese de óxido nítrico, produção de ânions superóxidos e expressão de citocinas. São identificadas três tipos de ceramidas ligadas ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares: Cer(16:0), Cer(18:0) e Cer(24:1).

 

Ceramidas e o risco cardiovascular

As ceramidas se encontram elevadas no plasma de pacientes com Doença Arterial Coranariana (DAC), Resistência à Insulina e Diabetes tipo II. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda e Angina Instável, os níveis de Ceramidas se apresentam consideravelmente mais elevados do que em pacientes com DACs estáveis. As concentrações plasmáticas de ceramidas são provenientes de placas ateroscleróticas instáveis e constituem aumento do risco cardiovascular, independente de outros biomarcadores tradicionais, idade, sexo, tabagismo e histórico de DAC.

 

Utilidade Clínica:

Avaliação do risco para Eventos Cardiovasculares Adversos Graves (MACE) provenientes de doenças cardiovasculares, nos próximos 1 a 5 anos.

Três ceramidas específicas foram identificadas como altamente ligadas à doença cardiovascular e à resistência à insulina: Cer16: 0, Cer18: 0 e Cer24: 1. Indivíduos com ceramidas plasmáticas elevadas apresentam maior risco para MACE, mesmo após ajuste para idade, sexo, tabagismo e biomarcadores séricos, como LDL e HDL colesterol, Proteína C-Reativa (CRP) e Fosfolipase A2 associada a lipoproteína (Lp-PLA2). Ainda não foram relatados estudos intervencionistas diretos; contudo, as concentrações de ceramidas são reduzidas com o uso de terapias cardiovasculares, incluindo estatinas, ezetimiba e atividade de Proproteina Convertase subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9).

Os valores de referência para pacientes abaixo de 18 anos não foram estabelecidos.

A Ceramida (24:0) individualmente não está associada com doença e, portanto, não é reportada. 

 

Interpretação

Níveis plasmáticos elevados de ceramidas estão associados com aumento de risco para Infarto do Miocárdio, Síndrome Coronariana Aguda e Mortalidade dentro de 1 a 5 anos.


Dois estudos mais abrangentes correlacionaram as concentrações de Ceramidas à elevação do risco cardiovascular.

1 - Havulina AK et al, Circulating Ceramides Predict Cardiovascular Outcomes in the Population-Based FINRISK 2002 Cohort, Arterioscler Thromb Vasc Biol, Dezembro 2016.

Neste estudo, foi analisado o comportamento das Ceramidas em uma população de 8101 indivíduos, no qual foi demonstrado a associação das distintas formas de Ceramidas ao desenvolvimento de Eventos Cardiovasculares Adversos Graves (MACE). Os autores concluíram que os níveis e as diversas formas de Ceramidas estão associadas à maior incidência de MACE.

2 - Laaksonen R et al, Plasma Ceramides preditc Cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol, European Heart Journal (2016) 37, 1967–1976

Neste estudo, foram utilizadas amostras de 3 estudos com desfechos em Doença Coronariana Arterial (CAD), divididos em CAD estável e Síndrome Coronariana Aguda (ACS). Os autores concluíram que os níveis e as distintas formas de ceramidas são preditores de risco significativos de morte por Doença Cardiovascular em pacientes com CAD estável e ACS, sendo melhores e independentes do que os marcadores lipídicos atualmente utilizados. Concluem ainda que o teste pode trazer ganhos na identificação de pacientes com alto risco, que necessitam de intervenções terapêuticas mais agressivas.

Interpretação:

 

 

 

 

 

 

Referências:

1. Cheng JM, Suoniemi M, Kardys I, et al: Plasma concentrations of molecular lipid species in relation to coronary plaque characteristics and cardiovascular outcome: Results of the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis 2015;243:560-566

2. Pan W, Yu J, Shi R, et al: Elevation of ceramide and activation of secretory acid sphingomyelinase in patients with acute coronary syndromes. Coron Artery Dis 2014;25:230-235

3. Tarasov K, Ekroos K, Suoniemi M, et al: Molecular lipids identify cardiovascular risk and are efficiently lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E45-52

4. Spijkers LJ, van den Akker RF, Janssen BJ, et al: Hypertension is associated with marked alterations in sphingolipid biology: a potential role for ceramide. PLoS One 2011;6:e21817

5. Yu RK, Tsai YT, Ariga T, Yanagisawa M: Structures, biosynthesis, and functions of gangliosides--an overview. J Oleo Sci 2011;60:537-544

6. Bergman BC, Brozinick JT, Strauss A, et al: Serum sphingolipids: relationships to insulin sensitivity and changes with exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2015;309:E398-408

7. Ng TW, Ooi EM, Watts GF, et al: Dose-dependent effects of rosuvastatin on the plasma sphingolipidome and phospholipidome in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E2335-2340

8. Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, et al: Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. Eur Heart J [epub ahead of print] April 28th, 2016. DOI:10.1093/eurheartj/ehw148

9. Aki S. Havulinna, Marko Sysi-Aho, Mika Hilvo, Dimple Kauhanen, Reini Hurme, Kim Ekroos, Veikko Salomaa, Reijo Laaksonen,  Circulating Ceramides Predict Cardiovascular Outcomes in the Population-Based FINRISK 2002 Cohort, Aterioscler Thromb Vasc Biol, Decembre 2016.